Un estudi publicat a la prestigiosa revista científica Nature Medicine per un equip d’investigadors liderats pel cap del Grup de Metàstasi Cerebral del Centre Nacional d’Investigacions Oncològiques (CNIO), Manuel Valiente, i en el qual ha participat el referent clínic de tumors toràcics de l’ICO Girona-IDIBGI, Joaquim Bosch, i el cap del Grup Metabolisme i Càncer del Programa ProCURE de l’ICO-IDIBGI, Javier Menéndez, demostra que l’administració de silibinina en pacients amb metàstasis cerebrals redueix aquest tipus de lesions sense causar efectes indesitjables. Es tracta d’un estudi preliminar, d’ús compassiu, que suposa una prova de concepte que aquest compost podria ser una nova alternativa, eficaç i segura per tractar les metàstasis cerebrals. A més, l’estudi demostra per primera vegada el mecanisme molecular amb què la silibinina exerceix aquests efectes antimetastàtics al cervell.

Bloquejar la metàstasi cerebral a través de la inhibició de la proteïna STAT3

Un dels grans reptes en el món de l’oncologia són les metàstasis cerebrals. S’estima que entre un 10 % i el 40 % dels tumors primaris generen metàstasis en aquest òrgan, situació que empitjora considerablement el pronòstic dels pacients. Els avenços en el tractament són escassos i, avui dia, se segueixen tractant amb cirurgia i/o radioteràpia. En aquests últims anys han aparegut algunes alternatives dins les teràpies dirigides o la immunoteràpia, però el percentatge de pacients que se’n poden beneficiar són del 20 %, en el millor dels casos.

El paper del context cel·lular (microambient) en què es desenvolupa un tumor va guanyant cada vegada més importància, no només per entendre com creixen les cèl·lules cancerígenes sinó també per saber com atacar-les. Al cervell, un lloc inhòspit per a qualsevol element aliè a aquest òrgan, el paper del microambient és tan rellevant com desconegut.

El Grup d’Investigadors que ha realitzat l’estudi portaven bastant de temps analitzant aquest aspecte i la seva atenció s’havia fixat en dos elements. D’una banda, en una població de cèl·lules del cervell anomenades astròcits, que responen al dany causat entrant en un estat reactiu i que s’associen a les metàstasis. D’una altra, en la proteïna STAT3, la relació de la qual amb les metàstasis cerebrals ja s’havia evidenciat. Tal com es mostra en l’estudi, l’activació de l’STAT3 té lloc d’una manera significativa i específica en una subpoblació d’astròcits reactius que són claus per establir un ambient prometastàsic.

Quan s’elimina l’STAT3 dels astròcits reactius mitjançant tècniques d’enginyeria genètica, la viabilitat de les metàstasis al cervell es veu compromesa. Amb aquests resultats prometedors, els autors de l’estudi van provar de bloquejar l’STAT3 mitjançant un fàrmac: la silibinina. El referent clínic de tumors toràcics de l’Institut Català d’Oncologia i investigador de l’IDIBGI Joaquim Bosch ─autor, també, d’aquest estudi─, ja havia establert prèviament la capacitat antitumoral d’aquesta substància però el seu mecanisme d’acció no es coneixia. “L’any 2016 vam reportar respostes cerebrals en dos pacients sense cap mena d’opció més de tractament al rebre silibinina, però desconeixíem la raó d’aquesta resposta. Gràcies a aquest nou treball publicat a la revista Nature Medicine hem descobert el seu mecanisme d’acció en l’àmbit cerebral”, assegura Bosch.

La participació de divuit pacients gironins tractats amb silibinina

Després dels bons resultats obtinguts amb ratolins, els autors van establir una cohort de 18 pacients amb carcinoma de pulmó i metàstasis cerebrals en què es va autoritzar l’ús compassiu de la silibinina. El 75 % va reaccionar positivament al tractament en l’àmbit de les metàstasis cerebrals. Tres d’ells (20 %) van mostrar una resposta total i deu (55 %), una resposta parcial. La supervivència mitjana es va situar en 15,5 mesos, mentre que en el grup de control (format pels pacients tractats a la mateixa institució durant el 2015-2016) va ser de quatre mesos. Uns resultats en consonància al procés descrit en pacients amb aquest diagnòstic. Tot i els resultats positius, és necessari realitzar més assaigs amb aquest compost abans d’incorporar-lo a la clínica.

La silibinina és un inhibidor directe de l’STAT3

L’any 2013, el Grup de Metabolisme i Càncer del Programa ProCURE de l’Institut Català d’Oncologia (ICO)-Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI), liderat per Javier Menéndez, va publicar els seus primers treballs on descrivien l'activitat de la silibinina contra el càncer de pulmó en ratolins. Els investigadors, però, no disposaven de les evidències definitives per concloure que la silibinina exercia els seus efectes antimetastàtics al cervell, mitjançant el bloqueig de la proteïna STAT3.

Amb la col·laboració de l’empresa especialitzada en el disseny computacional de fàrmacs Mind the byte es va procedir, d’una banda, a la caracterització molecular de la interacció de la silibinina amb STAT3 i, de l’altra, els investigadors gironins van validar experimentalment les prediccions dels models computacionals amb models cel·lulars al laboratori. “Amb aquesta aproximació multidisciplinària hem aclarit per primera vegada com la silibinina pot inhibir directament la molècula STAT3 en dos punts, el primer d’ells encarregat de l’activació de STAT3 i el segon implicat en la seva unió a l’ADN” comenta Javier Menéndez.

Aquestes troballes ─que ara apareixen recollides en l’article publicat al Nature Medicine, juntament amb un altre estudi publicat a la revista Food and Chemical Toxicology─, suggereixen que la silibinina és una molècula molt interessant per al desenvolupament de nous derivats amb activitat clínica contra la proteïna STAT3. “Com que l’activació de l’STAT3 és un mecanisme de resistència als tractaments oncològics que es presenta sovint en les cèl·lules tumorals, la combinació de la silibinina o de molècules semblants amb fàrmacs oncològics podria incrementar-ne l’activitat i aquesta és una de les línies d’investigació que, ara mateix, està en marxa a l’ICO-IDIBGI”, afegeixen Joaquim Bosch i Javier Menéndez.