Investigadors del Programa ProCURE de l’ICO Girona, situat a l'Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta, i membres del Grup de Metabolisme i Càncer de l'IDIBGI, liderat per Javier A. Menéndez, han descobert una nova manera de regular la epigenètica de les cèl·lules tumorals a través del metabolisme. Aquest descobriment obre les portes al desenvolupament d’una nova categoria de fàrmacs “metabòlics-epigenètics” per al tractament del càncer.

L’estudi acaba de ser publicat en la versió digital de la revista científica ONCOGENE que pertany al grup Nature i hi ha col·laborat l’equip del doctor Jorge Joven, de l’Institut d’Investigació Sanitària Pere Virgili (IISPV) de Reus i el doctor Jiri Neuzil de l’Institut de Tecnologia Química de la República Txeca i de la Universitat de Griffith a Austràlia.

Cal destacar que aquest treball d’investigació ha estat possible gràcies a una donació procedent de la família Armangué al grup de Metabolisme i Càncer del programa ProCURE ICO-IDIBGI. Per aquest motiu, l’estudi ha estat dedicat a la memòria de Joan Armangué, un veritable exemple de coratge i compromís en la lluita contra el càncer.

Si els gens fossin paraules, l’epigenètica representa els punts, les comes i altres signes d’ortografia que ens permet entendre una seqüencia d’ADN. Així, qualsevol modificació de l’ADN que alteri l’estructura d’un gen sense modificar la seva seqüència bàsica pot ser un canvi epigenètic. Les modificacions químiques en l’ADN (metilació) permet entendre perquè individus amb material genètic idèntic poden desenvolupar o no algun tipus de malaltia.

El problema amb la metilació apareix quan aquesta alteració química es excessiva (hipermetilació) o escassa (hipometilació). Això produeix inestabilitat al genoma i s’associa amb mal pronòstic en molts tipus de tumors. Segons explica el cap del  Programa ProCURE de l’ICO Girona-IDIBGI, Javier A. Menéndez, “durant la formació dels tumors i el seu procés de metàstasi, la ‘tinta’ o metils que utilitzen els ‘escriptors’ moleculars per escriure el codi epigenètic d’una cèl·lula deixa d’afegir-se allà on toca, i això comporta una pèrdua de la identitat d’aquestes cèl·lules i teixits i s’afavoreix la seva transformació maligna”.

Ja fa anys que se sap que en les etapes inicials de la formació d’un tumor es produeix una hipometilació global de l’ADN, que es tradueix en una pèrdua d’identitat de les cèl·lules, que es regeneren de manera incorrecta i acaben convertint-se en tumors. Aquesta ‘onada’ d’hipometilació s’incrementa durant la progressió i metàstasi de les cèl·lules tumorals. “És com si en un llibre alguns paràgrafs comencessin a moure’s lliurement i es col·loquessin en qualsevol pàgina impedint, d’aquesta manera, una bona lectura  i comprensió del text”, expliquen els investigadors del Programa ProCURE ICO-IDIBGI.

Els ‘escriptors’ responsables de la metilació de l’ADN són uns enzims denominats ADN metil transferases (DNMTs), que catalitzen la transferència dels metils des d’una molècula de metabolisme cel·lular denominada S-adenosil-L-metionina (SAM) fins a les citosines de l’ADN. Com a conseqüència d’aquesta reacció es genera una altra molècula metabòlica denominada S-adenosil-homociteina (SAH), que actuaria com un inhibidor dels ‘escriptors’ epigenètics.

Tot i que la hipometilació de l’ADN en les cèl·lules tumorals en comparació a les cèl·lules normals va ser la primera identificació epigenètica observada en el càncer a principis dels anys 80 del segle passat, fins ara no es tenien les eines terapèutiques amb la capacitat de restablir la capacitat metiladora dels enzims DNMTs. Els investigadors del Programa PorCURE de l’ICO Girona-IDIBGI ha aconseguit restablir la capacitat dels escriptors epigenètics per metilar l’ADN mitjançant la manipulació del metabolisme cel·lular, és a dir, són capaces de modificar l’epigenètica de la cèl·lula modificant el metabolisme.

Utilitzant metformina -una droga emprada habitualment en el tractament de la diabetis tipus 2- i alguns nou derivats més potents, els investigadors van observar que el procés metabòlic dels mitocondris (centres neuràlgics responsables de la generació d’energia a les cèl·lules) és capaç de reprogramar, de manera ràpida i eficient, els nivells globals de metilació de l’ADN de cèl·lules pretumorals, tumorals i metastàsiques.

“La inducció d’una crisi energètica en la cèl·lula en inhibir la cadena respiratòria de la mitocondria produeix una disminució dels nivells del SAH, l’inhibidor natural dels escriptors epigenètics. Simultàniament, la metformina i els seus derivats són capaços d’irrompre també el flux de grups de metilè a través de les mitocòndries, el que porta a l’acumulació del SAM, la tinta emprada pels escriptors epigenètics” comenten els investigadors.  L’augment de la relació entre SAM i SAH induït metabòlicament a través de l’administració de fàrmacs provoca que l’ADN hipometilat de les cèl·lules tumorals recuperin els seus nivells normals de metilació.

A diferencia de les mutacions genètiques, les alteracions epigenètiques, com la hipometilació global de l’ADN, són teòricament reversibles si disposéssim de fàrmacs capaços de restablir els patrons de metilació de l’ADN propi de les cèl·lules normals.

L’estudi que publica la revista ONCOGENE obre la porta al desenvolupament d’una nova família de fàrmacs metabòlics-epigenètics capaços de restaurar la identitat epigenètica original dels teixits tumorals mitjançant la reprogramació del metabolisme cel·lular.