La prestigiosa revista Aging Cell, la número 1 en el camp de l’envelliment, acaba de publicar un estudi on es demostra per primera vegada que la metformina, un fàrmac emprat habitualment en el tractament de la diabetis, és capaç de regular directament la maquinària molecular de l’envelliment. L’estudi, liderat per Javier A. Menéndez, cap del Grup de Metabolisme i Càncer del Programa contra la resistència terapèutica del càncer (ProCURE) a l’Institut Català d’Oncologia-IDIBGI a Girona, ha comptat amb l’estreta col·laboració de Mind the Byte, una empresa especialitzada en el disseny computacional de fàrmacs, amb bases de dades pròpies que disposa de més de 1.300.000 compostos químics i de més de 9.000 cavitats de proteïnes.

Els investigadors, combinant tecnologies bioinformàtiques basades en la intel·ligència artificial i experiments de validació en cèl·lules i mostres procedents d’animals i pacients amb càncer, han demostrat per primera vegada que la metformina és capaç d’inhibir la demetilasa KDM6/UTX i incrementar els nivells globals d’H3K27me3, una “etiqueta” epigenètica que promou una configuració de l’ADN capaç de protegir contra els tumors malignes i frenar l’envelliment.

La metformina és un fàrmac comercialitzat des de fa més de 60 anys per al tractament de la diabetis tipus II. Estudis observacionals han vinculat el seu ús en pacients diabètics a un risc més baix de patir condicions mèdiques cròniques associades a l’envelliment, incloent-hi les malalties cardiovasculars, les neurodegeneratives i el càncer.

La metformina actua suprimint la producció de glucosa en el fetge i augmentant la sensibilitat dels receptors cel·lulars de la insulina. També se sap que millora l’activitat de l’enzim AMPK, capaç de simular els efectes de la restricció calòrica ─una de les poques actuacions demostrades per allargar el període de vida saludable i que podria explicar aquesta capacitat de la metformina per incrementar la longevitat en animals de laboratori. No obstant això, tot i les nombroses evidències epidemiològiques i experimentals que suggereixen la capacitat de la metformina per retardar l’aparició de malalties relacionades amb l’envelliment, encara es desconeixen en detall els mecanismes a través dels quals exerceix els seus efectes.

Els efectes protectors de la metformina, responsables de la prolongació del període de vida saludable, podrien no estar relacionats únicament amb la seva coneguda activitat antidiabètica o metabòlica. “El debat actual a la comunitat científica se centra a descobrir si la metformina exerceix els seus efectes saludables de manera indirecta o interaccionant directament amb els mecanismes moleculars mateixos que regulen l’envelliment. En aquest escenari, vam decidir fer ús de tecnologies informàtiques basades en la intel·ligència artificial per descobrir, de manera objectiva i sistemàtica, noves possibles dianes de la metformina” comenta Javier Menéndez, director de l’estudi que publica la revista Aging Cell.

L’ús de les eines de programari computacional, propietat de la companyia Mind the Byte, va permetre el descobriment de 41 noves possibles dianes de metformina. “Els resultats d’aquest estudi demostren la utilitat de les eines computacionals per realitzar prediccions objectives i així escurçar el temps i la inversió necessàries per a, per exemple, ser capaços d’assignar dianes moleculars a fàrmacs amb activitat clínica contrastada, però orfes en el seu mecanisme d’acció, com la metformina”, afirma Melchor Sánchez-Martínez, director científic de Mind the Byte.

Una de les característiques de l’envelliment en les cèl·lules humanes és la reducció en els nivells globals de la trimetilació en lisina 27 de la histona 3 (H3K27me3), una “etiqueta” epigenètica que permet que l’ADN adquireixi una configuració molt compacta al nucli de les cèl·lules que s’anomena heterocromatina. La deficiència en H3K27me3, i les consegüents alteracions en l’estructura de l’heterocromatina, és una causa de l’envelliment cel·lular, tal com es pot observar en les persones que pateixen un envelliment prematur o accelerat, com la síndrome de progèria Hutchinson-Gilford o la síndrome de Werner.

“Entre els nombrosos enzims modificadors de l’epigenoma, que van ser predits com a dianes de metformina, en l’estudi computacional apareixia l’KDM6A/UTX, l’enzim responsable d’”esborrar” específicament la marca H3K27me3 en el nostre genoma i l’activitat del qual es veu incrementada durant l’envelliment. Vam decidir llavors validar experimentalment la capacitat de la metformina per bloquejar directament a KDM6A/UTX i promoure l’acumulació d’H3K27me3 a nivell fisiològic”, indiquen Menéndez i Sánchez-Martínez. A través d’assajos bioquímics, de l’ús de línies cel·lulars d’individus amb síndromes d’envelliment accelerat, i de l’anàlisi de mostres de teixits procedents d’animals i de pacients amb càncer tractats amb dosis terapèutiques de metformina, els investigadors van ser capaços de confirmar que la metformina permet bloquejar directament el centre actiu de l’enzim KDM6A/UTX i promoure l’acumulació de l’”etiqueta” epigenètica H3K27me3 en l’ADN de ratolins i humans.

“Estudis recent amb la rata talp nua ─un animal que se sap que està protegit contra els tumors malignes i en el qual les possibilitats de morir no augmenten a mesura que envelleix─ han posat de manifest que el seu epigenoma és extremadament resistent a causa de l’acumulació de l’”etiqueta” epigenètica H3K27me3. Això planteja la interessant possibilitat que la metformina pugui prevenir l’aparició de malalties relacionades amb l’edat pel fet d’interferir directament en la maquinària molecular de l’envelliment i promoure una estructura més estable de l’epigenoma humà”, comenta Javier Menéndez.

Recentment, la metformina ha captat l’atenció dels mitjans de comunicació perquè la Food and Drug Administration ha aprovat la realització d’un gran estudi en humans sobre els efectes del fàrmac en la prevenció de les malalties relacionades amb el procés de l’envelliment. L’assaig clínic Targeting Aging with Metformin, TAME, (Abordant l’envelliment amb metformina) analitzarà l’efecte preventiu de les malalties cròniques i sobre la longevitat saludable en una mostra de més de 3.000 persones d’entre 70 i 80 anys.

“Les implicacions clíniques i socioeconòmiques d’un resultat positiu en l’estudi TAME pot ser d’enorme magnitud. Els nostres resultats demostren que la metformina afavoreix la presència d’una “etiqueta” epigenètica que promou una configuració de l’ADN capaç de protegir les nostres cèl·lules contra la transformació maligna i de frenar l’envelliment. El descobriment de l’activitat epigenètica directa de la metformina obre noves portes a les estratègies de prevenció de malalties cròniques com el càncer”, conclouen els investigadors.