IDIBGI

• Els investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI) i el centre tecnològic Eurecat també han comprovat que els nivells d’histidina es vinculen amb una espècie bacteriana de la microbiota intestinal.
• Aquesta recerca suggereix que la interacció entre la microbiota, la histidina i el fetge gras pot obrir noves oportunitats terapèutiques per millorar la salut hepàtica en pacients amb obesitat.

Un estudi de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona Dr. Josep Trueta (IDIBGI) i del centre tecnològic Eurecat revela la relació entre els nivells baixos d’histidina en sang i la malaltia del fetge gras. Publicat a la revista científica “Cell Reports Medicine”, la recerca suggereix noves oportunitats terapèutiques per millorar la salut hepàtica en pacients amb obesitat.

La malaltia del fetge gras no alcohòlic és la malaltia hepàtica més freqüent en tot el món i s’estima que afecta una de cada quatre persones. Es caracteritza per una acumulació excessiva de greix en les cèl·lules hepàtiques per causes metabòliques, sense relació amb el consum d’alcohol, i es vincula a l’obesitat i la diabetis. Aquesta investigació, duta a terme per ambdues institucions, es va centrar en l'exploració de la relació entre la malaltia del fetge gras i la histidina, un aminoàcid essencial amb funcions importants dins l’organisme. Els resultats mostren que la histidina té una relació inversa significativa amb l'acumulació de greix al fetge.

L’equip investigador del grup de Nutrició, Eumetabolisme i Salut de l’IDIBGI i el CIBEROBN va arribar a aquesta conclusió examinant tres grups de persones diferents, sumant un total de 651 individus sans amb diversos graus de fetge gras.

A més, en l’anàlisi de la microbiota intestinal, van identificar un grup de bactèries específiques clarament associades als nivells d’histidina: com més proteobactèries a la microbiota intestinal, menys histidina en sang. “Les proteobactèries tenen uns gens involucrats en la degradació d’histidina i estan augmentades en pacients amb fetge gras”, exposa el Dr. Jordi Mayneris-Perxachs, investigador consolidat de l’IDIBGI que ha liderat aquesta publicació. “Això podria explicar per què els nivells d’histidina són més baixos en aquests pacients, i podria causar l’acumulació de greix al fetge”, afegeix.

La validació dels resultats es va dur a terme amb la col·laboració d’Eurecat en assaigs en quatre models preclínics diferents, incloent rosegadors i la “mosca de la fruita” (Drosophila Melanogaster). A tots els models,la suplementació de la dieta amb histidina va millorar la condició del fetge gras, disminuint l’expressió de gens implicats en la síntesis de greixos i els nivells de triglicèrids en el fetge.

“La suplementació alimentària amb aminoàcids és coneguda i segura, i el fet que el nostre tractament hagi funcionat en diferents models preclínics, ens fa pensar que es pugui traslladar amb èxit a persones afectades de fetge gras”, explica el Dr. Xavier Escoté investigador de la Unitat de Nutrició i Salut d’Eurecat.

L'equip de la Unitat de Nutrició i Salut d’Eurecat.

“Actualment la malaltia del fetge gras es tracta amb recomanacions sobre l’estil de vida i alguna medicació, però sense un tractament específic plenament efectiu. Per això, aquestes troballes suggereixen una diana terapèutica sòlida”, afirma el Dr. José Manuel Fernández-Real, cap del grup de recerca en Nutrició, Eumetabolisme i Salut de l’IDIBGI i del CIBEROBN, que també és cap de la secció d’Endocrinologia de l’Hospital Josep Trueta de Girona.

Per això, els resultats d’aquesta recerca poden conduir a explorar possibles tractaments futurs, com la suplementació de la dieta amb histidina o la modificació de la microbiota, per millorar la salut hepàtica en pacients amb obesitat. L’estudi té com a primers autors la Dra. Anna Castells-Nobau, investigadora de l’IDIBGI, i Sergio Quesada-Vázquez, investigador d’Eurecat.

L'Institut d'Investigació Biomèdica de Girona Dr. Josep Trueta (IDIBGI) lidera una recerca que estudiarà el vincle entre l’Apnea Obstructiva del Son i les malalties cardiovasculars. Aquest projecte, finançat per La Marató de TV3, es farà en col·laboració amb el Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas del Consell Superior d'Investigacions Científiques (CSIC).

L'Apnea Obstructiva del Son (AOS) és un trastorn del son que afecta sis milions de persones a Espanya, perònomés un 10% són diagnosticades i tractades. “Un aspecte preocupant de l'AOS és la seva estreta relació amb les malalties cardiovasculars”, assenyala la Dra. Olga Tura, investigadora consolidada del grup de recerca Respiratori de l’IDIBGI que lidera aquest projecte.

De fet, el risc de desenvolupar una malaltia cardiovascular és un 50% més gran per a les persones amb aquest trastorn en comparació amb aquelles que no el tenen. Per tot plegat, el diagnòstic i tractament correctes de l’AOS es converteixen en un problema de salut pública.

L’AOS provoca pauses repetides en la respiració, anomenades apnees, durant més de 10 segons mentre es dorm. Durant l’apnea, l’aire no pot fluir amb normalitat als pulmons i provoca una baixada dels nivells d'oxigen, fent que la persona desperti del son. Si aquests episodis es repeteixen al llarg del temps, causen lesions cel·lulars importants i un augment de la inflamació dels teixits.

Models dels vasos sanguinis en 3D

El projecte estudiarà com afecten les apnees contínues del son al teixit endotelial, que revesteix l'interior dels vasos sanguinis. Aquest teixit juga un paper clau en la regulació de la circulació sanguínia i controla que no es formin coàguls. Així, es determinarà si els pacients amb AOS tenen el teixit endotelial danyat, i, també, quin tipus de dany presenten, per valorar si això explica l’alta predisposició a desenvolupar una malaltia cardiovascular.

Per primera vegada, s’utilitzaran tècniques innovadores de modelització de vasos sanguinis, incloent la creació d’estructures 3D en miniatura amb les pròpies cèl·lules dels pacients. Les estructures se sotmetran a condicions de flux sanguini i baix nivell d’oxigen per reflectir el que passa a la vida real i avaluar l’eficàcia de nous tractaments, i així valorar si es podrien traslladar a la pràctica clínica. Per exemple, per primer cop en l’Apnea Obstructiva del Son, s’estudiarà l’ús de fàrmacs rejovenidors o fàrmacs que eliminen les cèl·lules endotelials danyades o envellides.

Aquests fàrmacs també seran testats en la part del projecte que realitzarà el Centre d’Investigacions Biològiques Margarita Salas del CSIC. L’equip liderat per l’investigador Dr. Eduardo Oliver s’ocuparà d’avaluar els efectes de l’AOS en el model animal del ratolí i la capacitat d’aquests nous fàrmacs de revertir o curar l’endoteli danyat. “Gràcies als nostres models animals, validarem la capacitat de vàries teràpies novedoses de prevenir o revertir els danys que l’apnea del son provoca sobre la circulació pulmonar i el cor, fet que suposarà un avenç molt important per a fer front a aquesta malaltia” explica el Dr. Oliver.

Avaluació genètica i molecular

El projecte no es limitarà a l'estudi de les cèl·lules endotelials; també estudiarà les implicacions genètiques i moleculars en els pacients amb AOS. Aquesta anàlisi proporcionarà una visió detallada de la salut cel·lular i podria obrir noves vies per al tractament i la prevenció de les malalties cardiovasculars relacionades amb l'AOS.

L’estudi de l’Apnea Obstructiva del Son a l’IDIBGI i el Trueta

El grup de recerca Respiratori de l’IDIBGI està vinculat al Servei de Pneumologia de l’Hospital Trueta de Girona i Santa Caterina de Salt, i és liderat pel Dr. Ramon Orriols, que alhora és el cap del mateix servei.

Una de les principals línies de recerca d’aquest grup és l’estudi de l’Apnea Obstructiva del Son, en la qual també treballen en el projecte europeu INNOBICS-SAHS. En aquest cas, la recerca estudia com millorar el diagnòstic d’aquest trastorn en el conjunt de la població per poder tractar a totes les persones afectades per l’AOS, l’altre gran repte de la malaltia.

Un estudi coliderat per investigadores de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), l'Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i l’Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta – IDIBGI,  conclou que el transport directe a un centre de referència per al tractament endovascular podria no ser la millor opció per als pacients amb diagnòstic final d'hemorràgia intracerebral o ictus hemorràgic. Aquesta troballa podria ser útil per millorar els protocols actuals de transport prehospitalari en casos d'ictus. Es tracta d’un estudi secundari de RACECAT publicat a JAMA Neurology que posa el focus a les hemorràgies intracerebrals. Aquest tipus d’ictus és el menys freqüent, entre un 15 i un 20% dels casos, i sol tenir un pronòstic més greu.

El transport directe a un centre de referència per al tractament endovascular podria no ser la millor opció per als pacients amb diagnòstic final d'hemorràgia intracerebral o ictus hemorràgic, segons els resultats d'un estudi publicat a la revista JAMA Neurology. La investigació, que forma part d'una anàlisi secundària de l'estudi RACECAT, ha estat liderada per investigadores de l'Institut de Recerca Germans Trias i Pujol (IGTP), l'Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau – IIB Sant Pau i l’Hospital Universitari de Girona Dr. Josep Trueta – IDIBGI.

Els resultats d’aquest estudi han anat acompanyats de la publicació d’una editorial a aquesta prestigiosa revista científica, que posa en relleu la necessitat de reavaluar els protocols de triatge i trasllat dels pacients amb ictus en funció del tipus d’ictus, la gravetat dels símptomes i la localització, i suggereix que, en pacients amb un subtipus d’ictus hemorràgic, l'estabilització oportuna dels pacients al centre assistencial més proper, seguida de la transferència a centres de tractament més especialitzats, pot ser una estratègia efectiva per millorar els resultats en salut.

RACECAT, un assaig clínic transcendental

L'estudi RACECAT es va dur a terme a Catalunya entre el març del 2017 i el juny del 2020 amb la participació de tots els hospitals receptors d'ictus i el Sistema d'Emergències Mèdiques (SEM). Va analitzar més d'un miler de pacients amb ictus greu i va avaluar dos enfocaments: enviar-los directament a hospitals amb capacitat per fer tractaments endovasculars o enviar-los a l'hospital més proper, amb un possible trasllat posterior si cal una trombectomia. El projecte va ser liderat per investigadors de l'IGTP, el Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), i els serveis de Neurologia dels hospitals Germans Trias i Pujol (HUGTiP) i Vall d’Hebron.

La Dra. Natalia Pérez de la Ossa, colíder del Grup de Recerca Neurovascular de l'IGTP i coordinadora de la Unitat d'Ictus de l'HUGTiP, comenta: “RACECAT ens ha demostrat que la decisió del trasllat no pot ser la mateixa per a tots els casos, ja que depèn de molts factors. Cal individualitzar la decisió i trobar eines que ens permetin distingir el tipus d'ictus quan el pacient és a l'ambulància per decidir el millor destí. Actualment es fa servir l'escala RACE, que valora la gravetat de l'ictus, però seguim investigant per optimitzar els protocols i avançar el tractament en funció de les necessitats de cada cas”.

L'ictus hemorràgic

L'estudi secundari de RACECAT publicat recentment a JAMA Neurology posa el focus a les hemorràgies intracerebrals, incloent-hi els 302 pacients amb ictus hemorràgic inclosos a l’estudi RACECAT. Aquest tipus d’ictus és el menys freqüent, entre un 15 i un 20% dels casos, i sol tenir un pronòstic més greu.

La primera autora de l'estudi, la Dra. Anna Ramos, investigadora del Grup de Malalties Cerebrovasculars de l'Institut de Recerca de l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau - IIB Sant Pau i neuròloga vascular adjunta del Servei de Neurologia del mateix hospital, explica que “a l'ictus hemorràgic, causat pel trencament d'una artèria que produeix una hemorràgia, hi ha dues estratègies: una actuació senzilla, com baixar la pressió i controlar el sucre, o una actuació complexa, amb el trasllat del pacient a centres amb UCIs especialitzades i neurocirurgians. Aquesta segona estratègia de vegades implica trasllats més llargs i, per tant, un retard en el tractament. Per aquest motiu, determinar el circuit que cal seguir a l'ictus hemorràgic és molt important per saber quina d'aquestes dues estratègies cal aplicar i per traslladar els pacients d'una manera segura”.

El trasllat a un centre especialitzat com a primera opció, en dubte

Els resultats de l'estudi assenyalen que el transport directe a un centre de tractament endovascular en lloc del centre local més proper augmenta les complicacions mèdiques per als pacients amb ictus hemorràgic i pot tenir conseqüències negatives a posteriori. Passats 90 dies, els pacients traslladats directament a un centre de referència per al tractament endovascular van mostrar un pitjor resultat funcional i més taxa de mortalitat en comparació amb aquells enviats al més pròxim.

Per a la Dra. Yolanda Silva, adjunta del servei de Neurologia de l'Hospital Josep Trueta i investigadora de l'Institut d'Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI), una de les conclusions principals de l'estudi és la necessitat de “seguir avançant en la recerca de nous mètodes per a una selecció més precisa en origen del pacient amb ictus i, així, realitzar la derivació més idònia”. Silva també destaca com aquest estudi pot millorar els protocols actuals de transport prehospitalari en casos d'ictus: “Molts d'aquests pacients fan broncoaspiracions durant el trasllat i un tractament antiemètic previ pot ser una mesura positiva”.

Aquests resultats aporten evidència que ajudarà a millorar els protocols actuals de transport prehospitalari en casos d'ictus i plantegen preguntes sobre l'efectivitat de portar els pacients directament a centres de tractament endovascular quan es sospita un ictus hemorràgic.

Els resultats, demostrats en humans, ratolins i mosques, observen que nivells plasmàtics elevats i una dieta rica en aquest aminoàcid - la prolina - causen un estat depressiu més sever
L’article, publicat a la revista científica Cell Metabolism, demostra per primer cop la influència de la prolina en l’estat anímic, i obre la porta a plantejar noves vies de tractament per a la depressió basades en la dieta

Investigadors de l’Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI) i de la Universitat Pompeu Fabra (UPF) han identificat el paper d’un aminoàcid en l’estat depressiu d’humans, ratolins i mosques. Es tracta de la prolina, un aminoàcid que està present en una gran varietat d’aliments. Els resultats, publicats a la revista científica Cell Metabolism, també associen el consum d’una dieta rica en prolina amb una major tendència a tenir depressió.
L’estudi ha estat liderat pel Dr. José Manuel Fernández-Real i el Dr. Jordi Mayneris-Perxachs, del grup de recerca en Nutrició, Eumetabolisme i Salut de l’IDIBGI i CIBEROBN, i el Dr. Rafael Maldonado, del grup de recerca en Neurofarmacologia-Neurophar de la UPF i adscrit a l'Institut Hospital de la Mar d’Investigacions Mèdiques (IMIM).
Per arribar a aquestes conclusions, d’una banda, es va analitzar el tipus i quantitat d’aminoàcids en la dieta dels participants. Aquests també van respondre un qüestionari que mesura l’ànim depressiu. “Ens va sobtar que el que més s’associava a la depressió, avaluada mitjançant aquest qüestionari, era el consum de la prolina”, afirma el Dr. Fernández-Real, de l’IDIBGI, i també Cap de Secció d'Endocrinologia de l’Hospital Dr. Josep Trueta i director del departament de Ciències Mèdiques de la Universitat de Girona. Confirmant aquest fet, quan es va avaluar la metabolòmica del plasma, la concentració de prolina emergia com un dels metabòlits més associats a indicadors de depressió.

Els nivells de prolina, en funció de la microbiota

Però no tothom que tenia un alt consum de prolina referia al qüestionari trobar-se amb un ànim més depressiu. Quan es va estudiar la microbiota intestinal d’aquestes persones, també es va observar una relació entre la depressió i les bactèries, així com entre la depressió i gens bacterians associats al metabolisme de la prolina. Així, es va observar que els nivells de prolina circulant depenien de la microbiota. “La microbiota de pacients amb un alt consum de prolina però baixos nivells plasmàtics de prolina era similar a la microbiota associada a baixos nivells de depressió i estava enriquida en gens bacterians involucrats en el transport i metabolisme de la prolina”, afirma el Dr. Mayneris-Perxachs, investigador Miguel Servet de l’IDIBGI.
Per saber si la presència de prolina era causa o conseqüència de l’ànim depressiu, es va trasplantar la microbiota dels participants a ratolins. Els rosegadors que es deprimien més eren els que rebien la microbiota de participants amb una alta prolina, o de persones amb més ànim depressiu. En el cervell d’aquests ratolins també es van trobar diferents gens associats al transport de prolina. “La possibilitat de transferir el fenotip depressiu d'humans a ratolins mitjançant el trasplantament de microbiota i la demostració que aquest trasplantament genera alteracions en el transport de la prolina revela que possiblement aquesta prolina s'associa de manera causal a l'estat d'ànim depressiu”, explica el Dr. Maldonado, de la UPF.
Un altre experiment de confirmació es va fer utilitzant mosques de la fruita (Drosophila melanogaster), en les quals es pot induir un estat d’ànim més depressiu. Els investigadors van aïllar dos tipus de bactèries de la microbiota associades al consum de prolina i les van afegir a l’alimentació esterilitzada de les mosques. Les mosques que ingerien alimentació amb Lactobacillus, que en els ratolins s’associava a menys depressió, van demostrar tenir més ganes de superar dificultats a què s’enfrontaven després. En canvi, les que ingerien Enterobacter, que en humans s’associa a la depressió, es deprimien molt més.
Per últim, es va realitzar el mateix experiment en mosques modificades genèticament per eliminar-los els canals que transporten la prolina al cervell. En aquest cas, la prolina no podia arribar al cervell, i les mosques van demostrar ser molt resilients a la depressió.

La importància de la prolina en futurs tractaments

“Aquests resultats demostren la importància de la prolina i la seva influència en l’estat d’ànim depressiu de les persones, un element que fins ara no es tenia en compte”, subratlla el Dr. Fernández-Real. El treball també obre la porta a plantejar nous estudis per trobar possibles tractaments de la depressió basats en la dieta.
En aquest treball també hi han col·laborat investigadors i investigadores de la Fundació FISABIO, de l’Institut de Recerca Biomèdica de Lleida (IRBLleida), i l’Institut de Biologia Integrativa de Sistemes (I2SysBio) de la Universitat de València i el CSIC.
Article de referència: Mayneris-Perxachs et al., Microbiota alterations in proline metabolism impact depression, Cell Metabolism (2022), https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.001

Els resultats del projecte inclouen avenços en el disseny d'eines personalitzades basades en microbioma enfocades a prevenir, diagnosticar i tractar trastorns neurocognitius associats a l'edat avançada i l'obesitat El projecte THINKGUT també ha permès formar especialistes en la interrelació que hi ha entre la microbiota i la cognició El consorci impulsor de la iniciativa inclou, a més de l'IDIBGI, l'Institut INSERM i la PIME Enterosys SAS, i ha estat cofinançada pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) mitjançant el programa POCTEFA

Finalitza el projecte de recerca THINKGUT, que ha estudiat el paper de la microbiota intestinal als trastorns neurocognitius associats a l'edat avançada i l'obesitat. Aquest projecte transfronterer ha permès obtenir avenços en el territori transfronterer en el disseny d'eines diagnosticoterapèutiques personalitzades basades en microbioma enfocades a prevenir, diagnosticar i tractar trastorns neurocognitius associats a l'envelliment i l'obesitat. Gràcies al projecte, també s'han format especialistes en la interrelació que hi ha entre la microbiota i la cognició. Aquests són dos dels principals resultats del projecte, liderat per l'Institut de Recerca Biomèdica de Girona (IDIBGI) i que ha comptat amb la participació dels socis francesos Institut National de Santé Et de la Recherche Mèdicale (INSRERM) i la PIME Enterosys SAS.

La prevalença de trastorns neurodegeneratius es troba entre les amenaces actuals més importants per a l'envelliment a la Unió Europea. Se sap que l'obesitat té efectes sobre la neurocognició i composició de la microbiota intestinal. A més, la microbiota és també un element important i poc reconegut en la disfunció neurocognitiva a l'edat avançada.

THINKGUT s'ha enfocat en tres objectius específics que corresponen a les àrees biomèdica, biotecnològica i formativa. Gràcies al projecte, s'ha construït un repositori transfronterer a partir de les dades anonimitzades sobre microbiota i cognició d'aproximadament 1.700 individus i s'ha establert un consorci transfronterer d'experts a les àrees de l'obesitat, la microbiota i la cognició. Usant el repositori creat i models bioinformàtics i biomatemàtics, aquests experts treballen en la identificació dels bacteris que interactuen amb l'eix microbiota intestinal – cervell i el seu impacte en el declivi neurocognitiu.

També s'han realitzat assajos funcionals en ratolins colonitzats amb microbiota intestinal humana de diferents grups d'individus amb obesitat i sense, en què s'han estudiat disfuncions neurocognitives extenses després del trasplantament fecal.

A més, el projecte s'ha centrat en la formació d'especialistes, dins el territori transfronterer, en la interrelació que hi ha entre la microbiota i la cognició. En aquest sentit, els esforços de formació han estat dirigits a programes de doctorat, màster i grau, així com també d'instituts d'ensenyament de cicle formatiu i batxillerat.

“ThinkGut ens ha permès una col·laboració més intensiva i sinergies estratègiques entre centres de recerca-empreses del territori transfronterer i els resultats del projecte ens ajudaran a construir eines per a la prevenció, el diagnòstic i el tractament dels trastorns neurocognitius associats a l'edat avançada i l'obesitat” afirma el coordinador del projecte, el Dr. José Manuel Fernández-Real, cap del grup de Nutrició, Eumetabolisme i Salut de l'IDIBGI i investigador del CIBEROBN Fisiopatologia de l'Obesitat i Nutrició (Institut de Salut Carlos III).

“ThinkGut ha contribuït en el desenvolupament de models innovadors en ratolins humanitzats destinats a la identificació de nous biomarcadors per a la investigació en la generació de nous fàrmacs, així com en la formació al territori transfronterer d'especialistes multidisciplinaris en interrelacions microbiota intestinal-cognició”, explica el Dr. Rémy Burcelin, Director de Recerca d'INSERM.

Per la seva banda, Jean-Christophe Malrieu, CEO d'Enterosys SAS, afirma que “ThinkGut ens ha permès avançar en la internacionalització d'Enterosys com una empresa biotecnològica implicada a desenvolupar teràpies basades en models de microbiota humana”.

Sobre el programa POTECFA

El projecte THINKGUT "Predicció personalitzada de la cognició a través de la microbiota humana", que ha estat cofinançat pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), ha finalitzat aquest mes d'abril, i ha comptat amb un pressupost total de 1.3 milions de euros.

THINKGUT ha estat cofinançat en un 65% pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) a través del Programa Interreg V-A Espanya-França-Andorra (POCTEFA 2014-2020). L'objectiu del POCTEFA és reforçar la integració econòmica i social de la zona fronterera Espanya-França-Andorra. El vostre ajut cerca el desenvolupament d'activitats econòmiques, socials i mediambientals transfrontereres a través d'estratègies conjuntes a favor del desenvolupament territorial sostenible.

La cooperació transfronterera és crucial per obtenir informació i compilar cohorts procedents de centres clínics al territori POCTEFA en un repositori, que permeti desenvolupar teràpies i fàrmacs per prevenir l'obesitat, les malalties metabòliques i el deteriorament neurocognitiu de l'envelliment.

THINKGUT - Predicció Personalitzada de la Cognició a través de la Microbiota Humana. (EFA345/19)

El projecte Thinkgut ha estat cofinançat al 65% pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER) a través del Programa Interreg V-A Espanya-França-Andorra (POCTEFA 2014-2020). L'objectiu del POCTEFA és reforçar la integració econòmica i social de la zona fronterera Espanya-França-Andorra. El vostre ajut es concentra en el desenvolupament d'activitats econòmiques, socials i mediambientals transfrontereres a través d'estratègies conjuntes a favor del desenvolupament territorial sostenible.