Un equip d’investigadors de l’Institut Català d’Oncologia (ICO)-Institut d’Investigació Biomèdica de Girona (IDIBGI) i del Centre de Recerca Matemàtica (CRM) ha descrit, per primera vegada, un nou mecanisme que connecta el metabolisme i la generació de cèl·lules mare tumorals. Les cèl·lules mare tumorals són les causants del desenvolupament dels tumors, determinen el destí de la malaltia i, a més, acostumen a ser resistents a les teràpies convencionals. Els resultats de l’estudi acaben de ser publicats a la revista Stem Cell Reports (del Grup Cell, el més prestigiós del món en biologia cel·lular). El descobriment és un dels temes destacats en el darrer número d’aquesta revista.
La nova investigació s’ha dut a terme amb la col·laboració del Grup d’Investigació de Metabolisme i Càncer, dins el Programa contra la resistència terapèutica del càncer (ProCURE) que l’ICO desenvolupa a les noves instal·lacions de l’IDIBGI a Salt (Girona), i el Grup de Biologia Matemàtica i Computacional del CRM a la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) i ha estat encapçalada pels doctors Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) i Tomás Alarcón, investigadors de l’ICREA al CRM
Les cèl·lules mare tumorals: les abelles reines dels tumors
Els grans centres d’investigació i les companyies farmacèutiques tenen molt d’interès a descobrir quins són els mecanismes moleculars que generen i mantenen les cèl·lules mare tumorals. Aquest tipus especial de cèl·lules tumorals són responsables del creixement tumoral, de la resistència als tractaments i de la generació de metàstasis i, per tant, posen en perill la vida de milions de malalts oncològics d’arreu del món.
En els darrers anys s’ha produït un canvi de paradigma en la investigació amb les cèl·lules mare tumorals. S’ha passat d’un model ‘jeràrquic’(que considerava les cèl·lules mare tumorals com una versió aberrant de les cèl·lules mare normals que havien patit canvis genètics o mutacions), a un model ‘dinàmic’ (que postula que qualsevol cèl·lula, davant de determinats estímuls, és capaç d’adquirir les propietats característiques de les cèl·lules mare tumorals). “Abans pensàvem que, com en els ruscs d’abelles, als tumors hi havien milers d’obreres i una única reina, una abella diferent de totes les altres. Ara sabem, en canvi, que qualsevol abella obrera pot convertir-se en abella reina dins un tumor, però com?”, assenyala el doctor Menéndez.
Un model biomatemàtic i computacional
L’estudi que ara publica la revista Stem Cell Reports s’ha fet a través de l’anomenada biologia de sistemes, una branca de la investigació biomèdica que, a diferència dels mètodes clàssics usats en la biologia tradicional, fa ús de models matemàtics que descriuen el comportament del sistema en estudi. Aquesta modelització permet predir el comportament del procés com un sistema dinàmic, generalment tractat com una xarxa complexa, i comparar-lo amb les observacions experimentals.
Els investigadors pretenien respondre a la pregunta: “Com la desregulació del metabolisme, sense la necessitat de canvis genètics, pot ser capaç d’afavorir la generació de cèl·lules mare tumorals?”. D’una banda, l’equip encapçalat pel doctor Tomàs Alarcón va construir un model matemàtic i computacional capaç no només de descriure el mecanisme molecular que connecta el metabolisme i la generació de cèl·lules mare tumorals sinó també de fer simulacions del model estocàstic. D’altra banda, l’equip encapçalat pel doctor Javier Menéndez va avaluar al laboratori la capacitat de les cèl·lules normals de l’epiteli mamari d'adquirir un nou estat cel·lular característic de les cèl·lules mare tumorals en presència d’un tipus especial de metabòlit anomenat ‘oncometabòlit’. Els investigadors van demostrar que la generació de cèl·lules mare tumorals era molt més ràpida i més eficient en presència d’aquest oncometabòlit, com predeia el model matemàtic.
Oncometabòlits: un menjar epigenètic per esdevenir ‘abelles reines’
Com ho fan aquests tipus de metabòlits per canviar el destí molecular de les cèl·lules? L’estudi de l’ICO-IDIBGI i el CRM descriu com els oncometabòlits ajuden en la conversió d’una ‘cèl·lula obrera’ a una ‘cèl·lula reina’ sense necessitat de cap canvi en els seus codis genètics. Una altra vegada el mecanisme ressembla al que les abelles utilitzen per decidir el seu destí dins un rusc. Hi ha certes molècules en el menjar de les abelles que, com els
metabòlits de les cèl·lules tumorals, modifiquen l’epigenètica (el conjunt de marques químiques que s’afegeixen a l’ADN i a les proteïnes que l’empaqueten [les histones] per regular la seva activitat). D’aquesta manera, hi ha conjunts de gens sempre encesos que dirigeixen un programa de diferenciació cap a un tipus de ‘casta’: reina, obrera, abellot. “Abans pensàvem que, per esdevenir reines, les abelles havien de menjar només gelea reial. Ara sabem, en canvi, que una abella es converteix en reina perquè mai menja el mateix que les abelles obreres”, apunten els investigadors. Els oncometabòlits funcionen com un menjar epigenètic que en modificar les marques químiques de les histones i l’ADN apaguen els programes de diferenciació de les cèl·lules i faciliten que el mateix codi genètic d’una abella obrera sigui interpretat de manera diferent, cap al d’una abella reina o una cèl·lula mare tumoral.
Noves teràpies per a les cèl·lules mare tumorals
L’aproximació de la biologia de sistemes utilitzada en aquest estudi permetria dissenyar noves estratègies anticèl·lules mare tumorals aprofitant les fragilitats que acompanyen la robustesa del sistema tumoral. Els resultats obtinguts obren una nova via en la creació de teràpies oncometabòliques que, seguint amb la comparació, permetrien restaurar el tipus de menjar epigenètic per tal que funcioni d’una manera normal. Aquestes serien les anomenades teràpies de diferenciació, capaces d’eliminar tant els oncometabòlits com els mecanismes epigenètics afectats per aquests oncometabòlits. “L’abella reina és la mare de totes les abelles de la colònia i, per tant, en cas de mancança de la reina la colònia desapareix. Noves teràpies metaboloepigenètiques podrien reescriure el destí molecular de les cèl·lules mare tumorals cap a un nou destí menys reial”, conclouen els investigadors.
