Un equipo de investigadores del Instituto Catalán de Oncología (ICO) -Instituto de Investigación Biomédica de Girona (IDIBGI) y del Centro de Investigación Matemática (CRM) ha descrito, por primera vez, un nuevo mecanismo que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales. Las células madre tumorales son las causantes del desarrollo de los tumores, determinan el destino de la enfermedad y, además, suelen ser resistentes a las terapias convencionales. Los resultados del estudio acaban de ser publicados en la revista Stem Cell Reports (del Grupo Cell, el más prestigioso del mundo en biología celular). El descubrimiento es uno de los temas destacados en el último número de esta revista.
La nueva investigación se ha llevado a cabo con la colaboración del Grupo de Investigación de Metabolismo y Cáncer, dentro del Programa contra la resistencia terapéutica del cáncer (procure) que el ICO desarrolla en las nuevas instalaciones de la IDIBGI en Salt (Girona), y el Grupo de Biología Matemática y Computacional del CRM en la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB) y ha estado encabezada por los doctores Javier Menéndez (ICO-IDIBGI) y Tomás Alarcón , investigadores del ICREA en el CRM
Las células madre tumorales: las abejas reinas de los tumores
Los grandes centros de investigación y las compañías farmacéuticas tienen mucho interés en descubrir cuáles son los mecanismos moleculares que generan y mantienen las células madre tumorales. Este tipo especial de células tumorales son responsables del crecimiento tumoral, de la resistencia a los tratamientos y de la generación de metástasis y, por tanto, ponen en peligro la vida de millones de enfermos oncológicos de todo el mundo.
En los últimos años se ha producido un cambio de paradigma en la investigación con las células madre tumorales. Se ha pasado de un modelo 'jerárquico' (que consideraba las células madre tumorales como una versión aberrante de las células madre normales que habían sufrido cambios genéticos o mutaciones), a un modelo 'dinámico' (que postula que cualquier célula, ante determinados estímulos, es capaz de adquirir las propiedades características de las células madre tumorales). "Antes pensábamos que, como en las colmenas de abejas, los tumores habían miles de obreras y una única reina, una abeja diferente de todas las demás. Ahora sabemos, en cambio, que cualquier abeja obrera puede convertirse en abeja reina dentro de un tumor, pero como? ", Señala el doctor Menéndez.
Un modelo biomatemática y computacional
El estudio que ahora publica la revista Stem Cell Reports ha hecho a través de la llamada biología de sistemas , una rama de la investigación biomédica que, a diferencia de los métodos clásicos usados en la biología tradicional, hace uso de modelos matemáticos que describen el comportamiento del sistema en estudio. Esta modelización permite predecir el comportamiento del proceso como un sistema dinámico, generalmente tratado como una red compleja, y compararlo con las observaciones experimentales.
Los investigadores pretendían responder a la pregunta: "Como la desregulación del metabolismo, sin la necesidad de cambios genéticos, puede ser capaz de favorecer la generación de células madre tumorales?". Por un lado, el equipo encabezado por el doctor Tomás Alarcón construyó un modelo matemático y computacional capaz no sólo de describir el mecanismo molecular que conecta el metabolismo y la generación de células madre tumorales sino también de hacer simulaciones del modelo estocástico. Por otra parte, el equipo encabezado por el doctor Javier Menéndez evaluó en el laboratorio la capacidad de las células normales del epitelio mamario de adquirir un nuevo estado celular característico de las células madre tumorales en presencia de un tipo especial de metabolito llamado 'oncometabòlit'. Los investigadores demostraron que la generación de células madre tumorales era mucho más rápida y más eficiente en presencia de este oncometabòlit, como predecía el modelo matemático.
Oncometabòlits: una comida epigenético para convertirse en abejas reinas '
Como lo hacen estos tipos de metabolitos para cambiar el destino molecular de las células? El estudio del ICO-IDIBGI y el CRM describe cómo los oncometabòlits ayudan en la conversión de una 'célula obrera' a una 'célula reina' sin necesidad de ningún cambio en sus códigos genéticos. Otra vez el mecanismo ressembla el que las abejas utilizan para decidir su destino dentro de un panal. Hay ciertas moléculas en la comida de las abejas que, como los
metabolitos de las células tumorales, modifican la epigenética (el conjunto de marcas químicas que se añaden al ADN ya las proteínas que lo empaquetan [las histonas ] para regular su actividad). De este modo, hay conjuntos de genes siempre encendidos que dirigen un programa de diferenciación hacia un tipo de 'casta': reina, obrera, zángano. "Antes pensábamos que, para convertirse en reinas, las abejas tenían que comer sólo jalea real. Ahora sabemos, en cambio, que una abeja se convierte en reina porque nunca come lo mismo que las abejas obreras ", apuntan los investigadores. Los oncometabòlits funcionan como una comida epigenético que al modificar las marcas químicas de las histonas y el ADN apagan los programas de diferenciación de las células y facilitan que el mismo código genético de una abeja obrera sea interpretado de manera diferente, hacia el de una abeja reina o una célula madre tumoral.
Nuevas terapias para las células madre tumorales
La aproximación de la biología de sistemas utilizada en este estudio permitiría diseñar nuevas estrategias anticèl·lules madre tumorales aprovechando las fragilidades que acompañan a la robustez del sistema tumoral. Los resultados obtenidos abren una nueva vía en la creación de terapias oncometabòliques que, siguiendo con la comparación, permitirían restaurar el tipo de comida epigenético para que funcione de una manera normal. Estas serían las llamadas terapias de diferenciación , capaces de eliminar tanto los oncometabòlits como los mecanismos epigenéticos afectados por estos oncometabòlits. "La abeja reina es la madre de todas las abejas de la colonia y, por tanto, en caso de carencia de la reina la colonia desaparece. Nuevas terapias metaboloepigenètiques podrían reescribir el destino molecular de las células madre tumorales hacia un nuevo destino menos real ", concluyen los investigadores.
